双极雄激素治疗是晚期前列腺癌治疗的新方案，一经问世就深受国内外学者同道关注。但作为一种和传统治疗相悖的新式疗法，其安全性和可行性也始终有所争议。并且由于国内药物的可及性等问题，该方案在国内始终没有得到广泛的应用。北京医院泌尿外科作为国内唯一将该疗法应用于临床的医学中心，在双极雄激素治疗国产化方案做了大量的探索工作。我们参考国外的双极雄激素疗法患者手册，结合北京医院的研究工作，为患者和前列腺癌专业医师提供了中国版的双极雄激素疗法指导手册，希望可以为双极雄激素疗法在国内的应用提供支持和帮助。 （参考原文：Denmeade S , Antonarakis E S , Markowski M C . Bipolar androgen therapy (BAT): A patient's guide[J]. The Prostate, 2022(7):82.） 摘要 双极雄性激素治疗（bipolar androgen therapy ，BAT）对于去势抵抗性前列腺癌(castrate resistant prostate canccr, CRPC)患者来说是一种新的治疗方式。在过去的十年中，我们进行了一系列的临床研究，主要是对无症状CRPC患者进行BAT治疗。这些临床研究发现：1) BAT可以安全地给无症状转移性CRPC前列腺癌患者使用。2) BAT不会产生症状性疾病进展。3）有30%-40%的病人使用BAT后持续产生前列腺特异性抗原（PSA）反应。4）使用BAT后可以使得患者对雄激素剥夺治疗 (androgen deprivation therapy，ADT）, 再次敏感并延长了ADT作用时间。因此BAT这种新的治疗方式引起了男性前列腺癌患者、他们的家人和医生的极大兴趣。在此，我们提供一份 “患者指南”，以患者、其家属和医生都能理解的方式来解释有关BAT的问题，并且提供有效信息来帮助患者在前列腺癌治疗方面做出最明智的决定。 引言 双极雄性激素疗法（BAT）是一个新的治疗方式，其主要用于治疗去势抵抗性前列腺癌患者。使用高剂量雄激素作为晚期前列腺癌男性患者的治疗方法，这个概念看上去很不可思议。然而在过去十年中，约翰霍普金斯大学的团队进行了一系列的临床研究，对无症状CRPC患者进行BAT治疗。这些研究表明，BAT这种治疗方式是安全的，除了可以阻止前列腺癌生长和进展，还可以改善男性生活质量。因此BAT的治疗方式引起了前列腺癌患者、他们的家人和医生的极大兴趣。在此，我们提供一份 “患者指南”，以患者、其家属和医生都能理解的形式解答有关BAT的问题。此篇指南是为了提供BAT有关信息，并帮助患者在前列腺癌治疗方面做出最明智选择。 1941年，芝加哥大学有一位名叫查尔斯-哈金斯的泌尿科医生发表了第一篇论文，发现外科去势可以明显缓解男性晚期转移性前列腺癌患者的疼痛。自那时起，剥夺前列腺癌细胞的雄激素去势治疗一直是治疗的主流。这种剥夺雄激素去势方法可以通过手术切除睾丸来实现，因为睾丸在男性体内产生大部分的雄激素。由于大多数男性不愿意进行手术去势摘除睾丸，因此已经研发了一些阻止睾丸产生雄激素的药物。人体中黄体生成素释放激素（luteinizing hormone releasing hormone，LHRH）通过下丘脑-垂体-性腺轴刺激睾丸产生雄激素，因此开发了一系列长效注射剂型的药物，像LHRH拮抗剂阻止睾丸产生雄激素，包括Lupron、Eligard、Zoladex、Trelstar和Firmagon以及一种称为Orgovyx的新口服剂。 双极雄激素治疗是晚期前列腺癌治疗的新方案，一经问世就深受国内外学者同道关注。但作为一种和传统治疗相悖的新式疗法，其安全性和可行性也始终有所争议。并且由于国内药物的可及性等问题，该方案在国内始终没有得到广泛的应用。北京医院泌尿外科作为国内唯一将该疗法应用于临床的医学中心，在双极雄激素治疗国产化方案做了大量的探索工作。我们参考国外的双极雄激素疗法患者手册，结合北京医院的研究工作，为患者和前列腺癌专业医师提供了中国版的双极雄激素疗法指导手册，希望可以为双极雄激素疗法在国内的应用提供支持和帮助。 （参考原文：Denmeade S , Antonarakis E S , Markowski M C . Bipolar androgen therapy (BAT): A patient's guide[J]. The Prostate, 2022(7):82.） 激素治疗是如何发挥作用的？ 雄激素是正常前列腺和前列腺癌细胞维持生长、生存和功能的必要物质。雄激素通过与前列腺癌细胞的一种称为雄激素受体（也称为AR）结合才能维持前列腺癌细胞的生长和功能。通过与雄激素结合，AR受体可以使得前列腺癌启动某个基因，这个基因可以控制产生前列腺特异性蛋白，如前列腺特异性抗原（PSA），并且影响癌细胞生长和生存。ADT的作用是阻断睾酮的产生，这样AR受体无法结合雄激素并将雄激素结合AR受体的数量降低到一个关键水平以下，从而引发前列腺细胞的死亡。 几乎所有的人群最初都对ADT非常敏感，90%以上的患者持续多年都表现出良好的反应，例如：疼痛得到改善，PSA水平急剧下降，病灶在影像检查中消失。然而，激素治疗不能治愈前列腺癌。在这种最初的有益反应之后，会出现一个平台期，即PSA水平维持很低并且疾病没有进展。但是在某些时候，通常在开始治疗后的1-2年内，前列腺癌细胞又开始生长。 因为只要接受治疗时间足够长，那些无法适应低水平雄激素环境的前列腺癌细胞将死亡后，剩余的前列腺癌细胞就能适应低激素的环境。目前这一机制并不非常明确，但研究者认为其主要是通过提高前列腺癌细胞AR受体的水平，以捕捉ADT治疗后低水平的睾酮（图2）发生的。CRPC患者体内的AR受体水平可以增加100倍或更多，这可以使前列腺癌细胞在体内雄激素水平低下的情况下仍能继续生长。去势抗性是慢性、长期接触AR阻断的必然结果。 什么是双极雄激素治疗（bipolar androgen therapy, BAT）？ BAT是一种新的治疗方法，目前主要适用于无症状CRPC患者。BAT包括给予足够数量雄激素，使血液中的睾丸激素迅速达到高于正常水平（即超生理水平）的水平（图3）并在短期内再次达到去势水平，完成一次激素的快速循环。BAT是通过每28天向体内补充超额的外源性雄激素完成的，在28天的治疗周期中，血液中的睾酮水平在超生理水平（1000-3000纳克/分升）和近乎去势（100-200纳克/分升）水平中发生变化。 BAT选择的雄激素药物需要代谢快速，很容易达到血液中睾丸激素的超生理水平的同时可以快速代谢完成。睾酮可以进行剂量控制，也可以作为凝胶或贴片直接涂抹在皮肤上（透皮），通过口服，或嗅闻（鼻嗅）。最近，美国食品和药物管理局批准了旨在避免肝脏代谢的睾酮口服制剂。然而，所有这些形式的睾丸激素都很昂贵，不在前列腺癌的医疗保险范围内。并且使用这些制剂达到超生理水平的睾酮是很困难的。它也可能需要使用未经FDA批准的每种制剂的剂量才能达到超生理水平。举重运动员、健美运动员和其他运动员使用的那些非法的雄激素被称为合成类固醇，这些在互联网上很容易获得，但是这些药剂是用来增加肌肉，对前列腺等性器官及组织的作用非常小。这些药物除了是非法的外，也不适合用于实现BAT。并且，国内无法获得国外所常用的环戊丙酸睾酮，因此，BAT在国内使用需要完成相当的探索工作。 BAT是如何被发现的？ 虽然使用大剂量雄激素治疗前列腺癌的概念是一种新的治疗方法，但这个思路其实存在很久了。哈金斯博士在1966年的诺贝尔奖接受演讲中，概述了两种方式来治疗激素依赖性癌症：1、剥夺必要的激素造成低雄激素环境 2、用大量雄激素激素进行冲击。廖树成博士通过研究首次证明，长期暴露在低睾酮水平下的CRPC前列腺癌细胞可以被高于正常生理范围（即超生理范围）睾酮剂量所杀死或抑制生长。随后，多个研究实验室得到相同结论，即前列腺癌细胞生长在超生理水平雄性激素环境中（如睾酮）会受到抑制。目前的研究显示，BAT主要对那些对低睾酮有抵抗力且具有高水平的AR的前列腺癌细胞起作用，而在AR水平低或正常前列腺癌细胞中反而会有一定的刺激作用。但在临床应用过程中，有两项小型临床研究发现CRPC患者接受了睾酮补充疗法（皮贴法）后达到了生理的睾酮水平，但并未产生治疗效果。因此，通过睾酮去治疗前列腺癌的思路始终无法真正应用于临床。 基于支持BAT概念的大量实验室研究，The Johns Hopkins Hospital在2010年进行了第一个BAT试点研究。这项研究得到了俄亥俄州阿克伦市的六分之一基金会的支持，并通过试验研究结果进一步拿到了美国国立卫生研究院（NIH）、国防部（DoD）前列腺癌研究项目和前列腺癌基金会（PCF）的资金资助，以支持随后的大型研究（称为RESTORE、TRANSFORMER和COMBAT研究），我们曾经在公众号中（北京医院泌尿外科公众论坛）对这些研究做过介绍，下文也将进一步提及研究的设计，结果和结论。 双极雄激素治疗是晚期前列腺癌治疗的新方案，一经问世就深受国内外学者同道关注。但作为一种和传统治疗相悖的新式疗法，其安全性和可行性也始终有所争议。并且由于国内药物的可及性等问题，该方案在国内始终没有得到广泛的应用。北京医院泌尿外科作为国内唯一将该疗法应用于临床的医学中心，在双极雄激素治疗国产化方案做了大量的探索工作。我们参考国外的双极雄激素疗法患者手册，结合北京医院的研究工作，为患者和前列腺癌专业医师提供了中国版的双极雄激素疗法指导手册，希望可以为双极雄激素疗法在国内的应用提供支持和帮助。 （参考原文：Denmeade S , Antonarakis E S , Markowski M C . Bipolar androgen therapy (BAT): A patient's guide[J]. The Prostate, 2022(7):82.） BAT在国内可行么？ 目前国外的研究中均采用了环戊丙酸睾酮的给药方案，该药物达峰时间约为24小时，半衰期一周，400mg峰值约为1500ng/dl左右。但由于该药物在国内无法获得，因此我们只能采用国内可及的两种睾酮十一酸睾酮和丙酸睾酮作为备选药物。这两种药物的代谢曲线与环戊丙酸睾酮有很大差别，十一酸睾酮半衰期为18天，峰值约为800ng/dl，达峰时间一周，曲线相对平缓。而丙酸睾酮半衰期为20小时，50mg即刻达到1100ng/dl的峰值。前期研究中为了患者安全考虑，北京医院团队选择了十一酸睾酮作为治疗药物，5名入组患者并未出现肿瘤超进展、疼痛、血栓等安全性问题，初步证实了双极雄激素治疗在国内患者中的安全性。为了达到更快速的双极变化曲线，北京医院将药物更换为丙酸睾酮，目前已完成部分患者的治疗。 BAT是如何起作用的？ 虽然其完整机制并不明确，但现有研究已证实BAT可以通过导致DNA链断裂，下调促生长基因，激活细胞应激途径，刺激免疫激活蛋白的产生来阻滞细胞生长周期。现有研究提示，BAT主要适应于CRPC细胞，因为这些细胞为了长期适应低浓度雄激素环境而将AR调整到高水平，高水平AR的前列腺癌细胞在突然暴露于大量雄激素后会出现细胞生长停滞和死亡。 BAT是一种双向的“激素冲击”，如果雄激素长期保持在一个稳定的高水平，前列腺癌细胞也能再次适应这种新的高雄激素环境而变得对BAT有抵抗力，并开始再次生长。BAT的一个关键点就是是在一个疗程内，雄激素水平从高水平迅速转变为去势水平，这样高水平雄激素冲击对高AR表达的CRPC细胞有效，然而低AR表达的前列腺癌将不会被高水平雄激素杀死。接下来当雄激素水平突然下降时，这些低水平AR细胞也会发生凋亡。因此，BAT的设计是为了反复冲击前列腺癌细胞，在高睾酮水平和低睾酮水平这两极之间交替进行，对高AR和低AR表达的前列腺癌细胞均造成杀伤，让前列腺癌细胞没有足够时间去适应雄激素水平的快速变化。 谁不适合BAT？ ADT是对前列腺癌非常有效的起始治疗方法，虽然整体副作用较小，但对患者的生活状态会有一定影响，比如：性功能丧失、肌肉质量下降、盗汗和疲劳等。在整个BAT的临床研究中，学者观察到部分由于雄性激素剥夺而导致阳痿的男性恢复了性功能，并出现了肌肉增加和疲劳明显改善等。因此，由于这种对生活质量的潜在改善，许多患者询问BAT是否可以作为前列腺癌的初始治疗方案，而不是雄性激素剥夺疗法。还有人问，BAT是否可以作为基本治疗去替代根治性前列腺切除术或放疗。 目前来说，这两个问题的答案是否定的。BAT的机制决定了，其目标人群是AR水平高度表达的CRPC患者。迄今为止，在JHL的四项临床研究中共计有350名CRPC患者接受了治疗，这些患者主要是在接受ADT治疗或使用其他激素药物如恩杂鲁安或阿比特龙治疗后仍有疾病进展的患者。将BAT应用于初诊或者激素敏感期患者尚无良好的基础研究机制和临床样本支持，并且会给患者带来潜在的疾病进展风险。 既往的研究和我们自己的经验表明，BAT有可能使mCRPC患者的症状性骨痛明显加重。这种疼痛的升级通常发生在BAT的几个小时内，并随着BAT第一个周期内睾酮下降而得到缓解。疼痛的恶化可能不是由于前列腺癌的快速生长。相反，它更可能是由于睾丸激素刺激的炎症因子的释放，而这些炎症因子会使已经有疼痛的男性的骨痛加剧。因此，在我们所有的BAT研究中，一个关键要求是，男性必须是无症状或轻度症状的，否则会导致症状的加重。BAT的另一个潜在副作用是在前列腺体积大或盆腔淋巴结较大的患者中可能会导致膀胱或上尿路的梗阻，导致肾积水，因此不建议在有膀胱或尿路梗阻风险的患者中使用BAT。同样，对于有较高骨折或脊髓压迫风险的患者，BAT也存在可能使骨相关事件发生风险增加的可能，因此需要慎重。 如何衡量BAT的治疗效果？ BAT的治疗评估方法很多，包括评估骨痛等症状的改善、PSA水平变化、以及在影像学评估（CT、MRI或骨扫描）中的病灶变化。一些新型的核素显像剂如F18和PSMA等可能在前列腺癌的早期阶段就发现疾病的变化，但这些成像技术目前在临床上还并未作为常规检查手段且价格昂贵，因此需要根据实际情况决定是否将其作为BAT的评估手段。 由于现有研究强烈建议不要对因前列腺癌引起疼痛的男性使用BAT，因此不能用骨痛的改善作为对BAT治疗反应的指标。然而，BAT可以改善其他症状，如疲劳、肌肉力量和性功能，这些都是由于患者既往接受雄性激素被剥夺治疗所致。因此，虽然部分患者没有从BAT中获得PSA的下降或肿瘤缩小，但仍有生活质量方面的获益。对于这部分患者，如果没有影像学或症状的进展证据，也可以考虑继续使用BAT治疗。 而使用PSA来评估对BAT的反应是比较复杂的，因为PSA与雄激素水平有一定的相关性。当前列腺癌细胞接触到睾酮时，它们会被刺激产生PSA，即使它们因为这个过程而产生凋亡。这个过程在体外的细胞研究中被证实（图4A），雄激素阻断了这些细胞50%的生长，而恩扎卢胺则对细胞生长没有影响。虽然在雄激素治疗后，癌细胞减少了50%，但PSA却出现了明显的上升。相反，虽然恩杂对细胞凋亡没有影响，但它几乎完全阻断了前列腺癌细胞制造PSA的能力，使PSA出现明显的下降。因此，我们不能仅仅依靠PSA反应来评估BAT对前列腺癌患者的有效性，尽管通常在临床上观察到PSA下降时意味着病灶得到了控制。 (A) 橙色代表接受雄激素治疗，灰色代表接受恩扎卢胺治疗，蓝色代表无任何干预。实验室中显示接受雄激素治疗的细胞生长受到50%的抑制，而恩扎卢胺与无干预组相比，细胞生长并没有明显差异。尽管雄激素组的细胞数量减少了50%，但与未干预的细胞相比PSA的产生增加了3.5倍（右侧）。虽然恩扎卢胺对细胞的生长没有影响，但它能减少90%的PSA产生。 (B) BAT治疗后患者PSA反应的三种情况，包括“PSA下降”、疾病稳定（“PSA平稳”）和“PSA进展”。 在接受BAT治疗的患者中，观察到三种类型的PSA变化。 在第一种类型（红线）中，患者对BAT没有反应，PSA水平在治疗过程中继续上升。这些患者往往在最初的影像学检查中也会发现疾病的进展，并且往往在3个月之内就会结束BAT治疗。 在第二种类型（绿线）中，当BAT开始时，患者PSA下降得非常快，通常超过基线的50%。在这种情况下，患者对BAT的反应可以持续很多个月。这些病人在影像学评估中也经常显示出肿瘤的缩小。这类患者可以继续使用BAT直到PSA开始上升到基线水平以上，或者出现影像学的进展。 第三种类型（蓝线）中，是最难处理的一类。这类病人在使用BAT的第一个或第二个周期后，PSA通常会有明显的升高，而后续PSA会趋于稳定，或随着时间的推移逐渐上升。这些病人在影像学评估中没有明确的进展，甚至在某些情况下这种稳定期长达几年的时间。对于这类没有PSA进展的患者，如果他们的生存质量存在获益，且没有影像学和临床症状的进展，那么可以考虑继续使用BAT，但何时停用治疗尚无定论。 在影像学评估方面，可以采用CT对淋巴结和肝、肺和肾上腺等内脏转移进行评估。而骨扫描对患者的评估较为复杂。BAT同其他的前列腺癌的有效治疗一样，可以在骨扫描上诱发的 "闪烁效应"，这个显像往往出现在治疗的1-2个月，骨扫描上的病灶摄取会显得更黑，有时会出现以前没有看到的新病灶。因此，在分析骨扫描中BAT的初始反应时，要严格遵循前列腺癌第三工作组（PCWG3）的建议。对于那些似乎从BAT中获益但初始骨扫描结果出现进展的病人，可以继续使用BAT并在2-3个月后重复骨扫描，以确定是否需要进一步治疗。BAT对基于PSMA的PET扫描的影响尚不清楚，需要进一步研究，因为PSMA的表达可受雄性激素的负向调节（当雄性激素下降时，PSMA可上升，反之亦然），还需要进一步的研究。 BAT对转移性CRPC的效果如何？ The Johns Hopkins Hospital有四项BAT临床试验在进行，主要是入组接受恩扎卢胺和/或阿比特龙治疗的CRPC患者。目前的标准治疗顺序是单独使用ADT、恩扎卢胺/阿比特龙或者是联合使用抗雄激素治疗后再使用BAT。对于只接受ADT的患者来说，当患者的前列腺癌出现进展时，往往首选是接受二代抗雄药物或化疗。通常，95%的病人对最初的雄激素剥夺治疗有良好的PSA反应，65%的病人对后续的二代抗雄治疗有良好的PSA反应，但之后的序贯治疗临床推荐尚不明确。一系列的小型研究显示，序贯添加第三种激素治疗（即在恩杂鲁安之后添加阿比特龙或反之）的PSA反应只有约25%，影像学出现病灶缩小的患者数量不到10%。因此，临床中并不推荐在接受一种二代抗雄药物失效后更改另一种二代抗雄药物。 TRANSFORMER研究： 在既往接受阿比特龙或恩杂鲁安的CRPC进展的患者中，约33%的患者在三个周期的BAT后有PSA或客观反应，这种反应的持续时间约为6个月。在TRANSFORMER研究中，研究者纳入了既往接受阿比特龙失效的mCRPC患者，随机纳入恩扎卢胺组和BAT组。虽然BAT和恩扎卢胺是机制相反的疗法，但对治疗的反应却非常相似。两个治疗组均约有25%的男性在接受这两种治疗后PSA水平下降50%（即PSA50反应），反应持续时间均约为6个月。与恩扎卢胺相比，使用BAT的男性有更高比例的客观反应（分别为24%和4%）。在前序治疗中对阿比特龙治疗反应较短（<6个月）的男性亚群中，发现BAT明显比恩扎卢胺更有效。与恩扎卢胺相比，BAT在QOL方面也有明显改善，特别是在疲劳、身体和性功能方面有所改善。 在正在进行的研究中，研究者们正在探索患者对BAT出现不同反应的原因。在最近完成的COMBAT研究中，一组患者同意在三个周期的BAT治疗前后进行肿瘤活检，以寻找有助于预测对BAT有反应的特定标志物。在目前进行的研究中，似乎TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53、BRCA2或其他DNA修复酶基因突变的患者可能更有可能对BAT有明显的反应。 BAT能否恢复对ADT疗法的敏感性？ 在之前的内容中我们提到，前列腺癌细胞通过提高AR水平来适应低水平雄性激素环境。相反，当暴露于高水平的雄性激素时，幸存的前列腺癌细胞会适应性地降低AR的水平，从这点来说，这些前列腺癌细胞可能会再次对ATD敏感。 这一概念首先在RESTORE研究中得到了验证。在这项研究中，使用恩扎卢胺或阿比特龙失效后的患者接受了BAT治疗并在之后再次使用最初在BAT之前已经耐药的药物进行治疗。结果显示，对于接受恩扎卢胺-BAT-恩扎卢胺治疗的病人中，有70%的病人在恢复恩扎卢胺治疗后再次出现了对PSA反应，持续时间约为6个月。这种对恩扎卢胺的重新反应与对BAT的反应并不相关，即使对BAT无反应的病人仍然表现出了对恩扎卢胺的再次敏感。对于接受阿比特龙-BAT-阿比特龙的患者，只有17%出现反应，持续时间为4个月。 而在TRANSFORMER研究中，患者接受了不同的恩扎卢胺或BAT序贯顺序。对于那些在阿比特龙之后直接接受恩扎卢胺的患者，PSA反应为25%，PSA进展的时间约为4个月。对于那些先接受BAT，然后接受恩扎卢胺的患者，PSA反应为80%，到PSA进展的时间约为11个月。先接受BAT再接受恩扎卢胺的病人的总生存期约为37个月，而单独接受恩扎卢胺的病人的总生存期约为29个月。 最后，在RESTORE研究的一个组别中，有部分从未接受过阿比特龙或恩扎卢胺的CRPC患者接受了BAT治疗。该组患者对BAT的PSA反应很低，约为15%。然而，这项研究中的一些患者在接受BAT后继续接受恩扎卢胺或阿比特龙治疗，PSA反应为95%，且85%的患者PSA下降超过90%，50%的患者PSA下降至无法测量水平，BAT后恩扎卢胺或阿比特龙的有效时间约为25个月。在恩扎卢胺和阿比特龙作为化疗前一线用药的研究中，PSA反应分别为78%和62%，持续时间均为11个月。虽然患者基线和病期不同，但结果提示，在进入CRPC前使用BAT有可能改善对后续激素治疗反应率及反应时间。 BAT的费用是多少？ 目前来说，BAT在国内并非常规治疗选择，且仅有北京医院开展相关临床研究。根据现有药物价格，BAT需要患者每月额外负担800-1500元。 后续BAT的研究计划是什么？ 前文所讲的研究提供了十年来临床和实验室研究的综合结果，确立了BAT对于前列腺癌治疗的有效性和安全性，但仍需要进行更多的研究来确定将BAT或者BAT联合治疗作为治疗CRPC前列腺癌的有效选择之一。RESTORE和TRANSFORMER研究的结果还显示，BAT在恢复患者对恩扎卢胺等抗雄激素的敏感性方面非常有效，进一步的研究结果提示可以将BAT序贯恩扎卢胺/阿比特龙作为一个单一序贯治疗方案，但需要进行更深入的研究，比较使用序贯BAT-恩扎卢胺、恩扎鲁胺或单独化疗治疗后的患者总生存率。 到目前为止，在国外的研究中评估了BAT-恩扎卢胺的早期的效果（STEP-UP研究，NCT04363164）。同时研究者还探索了进一步的BAT的联合用药方案以增强和延长BAT的效果，其中包括BAT与免疫疗法PD-1（opdivo）（NCT03554317），奥拉帕尼（Lynparza）（NCT03516812），骨靶向放射治疗镭223（Xofigo）（NCT04704505）和DNA损伤药物卡铂（NCT03522064）。 北京医院前期的方案为BAT-恩扎卢胺，并且在4名患者中观察到了对恩扎卢胺恢复敏感性的结果，在后续研究中，北京医院进行了BAT-瑞维鲁胺-PD-1的方案探索，并且不再将伴有神经内分泌分化的患者列为排除标准。 结论 综上所述，目前的临床研究的主要结果是：BAT（a）可以安全地用于无症状转移性CRPC患者；（b）对无症状患者并没有明显证据提示会出现疾病进展；（c）对于30-40%的患者会产生持续的PSA和客观反应；（d）可以使二代抗雄治疗重新敏感并延长反应时间。 但目前为止BAT不是被批准的疗法，不是对每个人都有效，也不是没有风险，标准治疗方案以及临床使用方法仍需要更多的研究证实。 对BAT有什么建议？ 关于前列腺癌的BAT，还有很多东西需要进一步研究，在情况允许的条件下可以尝试进入临床研究。 目前为止，研究结果提示，对于最初接受ADT治疗后出现进展的无症状患者，在开始恩扎卢胺或阿比特龙等一线治疗前可以考虑使用BAT，因为它能够明显增强对这些药物的反应。其次，对于使用阿比特龙后进展的CRPC患者，我们建议先使用BAT，再使用恩扎卢胺。且谨记，BAT需要同时和ADT进行，在BAT期间不能停用ADT治疗。 目前研究提示，BAT应该在最初给予两-三个周期治疗，并根据症状、患者生活质量获益、PSA水平和影像学反应的综合情况，决定是否继续BAT治疗。1、对于那些有PSA或客观反应的患者，我们建议继续使用BAT，每3-4个周期进行一次影像学检查。2、对于那些无症状临床获益但PSA升高的患者，如果影像学研究稳定，我们将继续BAT。3、对于那些临床症状恶化或影像学疾病进展的患者，我们将建议停止BAT，并继续进行抗雄激素治疗。 最后，对于那些少数出现疼痛发作的患者，这种疼痛发作通常发生在BAT注射后24-48小时内。它可以用抗炎药物进行治疗，必要时可以给予阿片类药物。在BAT后约1周后，睾酮水平开始下降，患者的疼痛往往会消失。对于那些在第一次服用BAT时确实出现疼痛发作，但在下一次服用BAT前又消失的患者，我们会考虑继续BAT的第二个周期。此类患者的疼痛可以得到改善，并在随后的BAT中不会再次出现疼痛症状。 BAT临床应用提示 （1）BAT治疗周期为每28 天一次。 （2）BAT应仅给予去势抵抗性（非激素敏感）前列腺癌患者。 （3）BAT不应用于患有癌症相关骨痛的前列腺癌患者。 （4）BAT不应用于由于前列腺肥大或前列腺癌引起的尿路梗阻患者。 （5）BAT需要进行联合的ADT治疗。 （6）对于有临床获益且病灶稳定的患者，即使PSA有进展，仍可考虑继续使用 BAT。 （7）BAT可能使CRPC患者药物再敏感 （8）BAT目前仍仅在临床研究中使用 BAT目前在国内有临床应用案例么？ BAT深受国内学者关注，但由于种种原因仅有北京医院将其应用于临床。国内无法获得国外研究中应用的环戊丙酸睾酮，而仅有丙酸睾酮和十一酸睾酮，并且人群对于睾酮反应相差很大，因此北京医院还在探索适宜国人的双极雄激素方案。 在前期研究中，北京医院共完成了4名接受十一酸睾酮治疗的患者，其中1名患者在治疗期间出现了PSA反应，3名既往接受过恩扎卢胺并失效的患者在双极治疗后恢复了对恩扎卢胺的敏感性。用药期间患者均未发生3级以上的不良反应，这些结果同国外研究基本一致。目前，北京医院已进行了进一步的方案修改。 国内的BAT方案可以照搬国外的么？ 前文已提到，由于药物不同，国内患者应用的双极方案较国外有一定差异。并且，不同患者对于睾酮的反应相差较大，在北京医院的丙酸睾酮方案中，同等剂量不同人群，或同一患者的前后给药后的峰值睾酮浓度差异可达3-5倍，并且代谢曲线更为陡直，因此研究者在探索适宜国人体质的双极雄激素方案。目前北京医院采取了低剂量，监测睾酮的剂量递增给药方案，基本可以控制雄激素在体内的代谢峰值变化，但最适宜的药物剂量方案还需要更深入的探索。 在国内什么样的人群可以接受BAT治疗？ 目前，北京医院入组的患者均为mCRPC期间至少接受2种治疗失效后的患者，主要是因为BAT目前还并非标准治疗方案。在后续方案改动中，北京医院BAT方案对患者病理情况、转移情况和PSA水平无特殊要求，主要集中在安全性方面。参考国外研究经验以及目前我们的探索经验，患者需为无症状或轻微症状人群，体力状态良好，无明显的骨折和脊柱压缩风险，既往没有血栓相关病史，无严重的心脏病史和电解质代谢问题，具体入组要求请向临床医生咨询。晚期前列腺癌的激素治疗主要有哪些？
